{
  "_meta": {
    "name": "MASH Failure Registry (MASHGraveyardReframe-Kor)",
    "domain": "MASLD/MASH",
    "version": "0.1.0",
    "date": "2026-06-05",
    "disclaimer": "공개된 역사적 임상시험 사실에 기반한 curated 데모 데이터. 세부 수치(placebo_response, attribution 확률 등)는 교육·연구용 합성/근사값이며 실제 규제 판단 근거가 아님. 임상 의사결정에 사용 금지.",
    "context": "resmetirom(THR-beta, MAESTRO-NASH) 2024 미국 가속승인이 MASH 최초 승인 약물로 등장한 직후 맥락. 그 이전 다수 phase 2/3 trial은 efficacy/design 사유로 실패.",
    "attribution_legend": {
      "p_target_invalid": "표적 자체가 MASH 병태생리에서 무효하다는 확률(0-1)",
      "p_trial_killed": "표적은 유효할 수 있으나 trial 설계 결함이 실패를 야기했을 확률(0-1)",
      "note": "두 확률은 상호배타가 아니며 합이 1이 아닐 수 있음(혼합 원인 허용)"
    },
    "failure_types": ["efficacy_endpoint_miss", "discontinued_strategic", "safety", "futility", "repositioned"]
  },
  "drugs": [
    {
      "id": "selonsertib",
      "drug": "Selonsertib (GS-4997)",
      "target": "ASK1 (MAP3K5)",
      "mechanism": "ASK1 억제 -> JNK/p38 스트레스 신호 억제, 항섬유화 기대",
      "sponsor": "Gilead",
      "phase": "3",
      "trials": ["STELLAR-3", "STELLAR-4"],
      "year_readout": 2019,
      "failure_type": "efficacy_endpoint_miss",
      "result_summary": "F3(STELLAR-3) 및 대상성 간경변 F4(STELLAR-4)에서 1단계 이상 섬유화 개선이라는 1차 조직학 평가변수 미달.",
      "placebo_response_pct": 13,
      "treatment_response_pct": 12,
      "histology_endpoint": "fibrosis_improvement_>=1_stage",
      "population": "advanced_fibrosis_F3_F4",
      "attribution": {"p_target_invalid": 0.6, "p_trial_killed": 0.35},
      "attribution_evidence": [
        "단독 ASK1 억제는 진행성 섬유화 단계에서 조직학 개선을 추동하지 못함(기전 효과 약함 시사)",
        "F3/F4 진행 단계는 섬유화 가역성이 낮아 endpoint 자체가 가혹(trial 설계 측면)",
        "타질환(당뇨병성 신증) ASK1 임상도 강한 신호 부재 -> 표적 무효 가중"
      ],
      "redesign_levers": ["earlier_stage_population", "NIT_or_MRI_PDFF_endpoint", "combination_with_metabolic_target"],
      "reposition_targets": ["diabetic_kidney_disease(이미 약한 신호)", "pulmonary_fibrosis(탐색적)"],
      "plausibility": 0.25
    },
    {
      "id": "cenicriviroc",
      "drug": "Cenicriviroc (CVC)",
      "target": "CCR2/CCR5",
      "mechanism": "단핵구/대식세포 침윤 차단 -> 항염증·항섬유화",
      "sponsor": "Allergan/Tobira",
      "phase": "3",
      "trials": ["AURORA", "CENTAUR"],
      "year_readout": 2020,
      "failure_type": "futility",
      "result_summary": "CENTAUR 2년차에서 초기 항섬유화 신호 소실, AURORA phase 3는 무용성으로 조기 중단.",
      "placebo_response_pct": 18,
      "treatment_response_pct": 19,
      "histology_endpoint": "fibrosis_improvement_>=1_stage_without_NASH_worsening",
      "population": "F2_F3",
      "attribution": {"p_target_invalid": 0.45, "p_trial_killed": 0.5},
      "attribution_evidence": [
        "1년차 신호가 2년차에 소실 -> 일시적 효과 또는 placebo 변동 가능(trial 변동성)",
        "높은 placebo response(18%)가 효과 검출력 잠식(설계 결함)",
        "CCR2/5 유전적 지지(Open Targets)는 중간 수준 -> 표적 완전 무효라 단정 어려움"
      ],
      "redesign_levers": ["enrich_inflammatory_subtype", "reduce_placebo_response_run_in", "combination_with_FXR(tropifexor 시도 전례)"],
      "reposition_targets": ["primary_sclerosing_cholangitis(염증성)", "alcohol_associated_hepatitis"],
      "plausibility": 0.4
    },
    {
      "id": "elafibranor",
      "drug": "Elafibranor (GFT505)",
      "target": "PPAR-alpha/delta",
      "mechanism": "지질·인슐린 감수성 개선, 항염증",
      "sponsor": "Genfit",
      "phase": "3",
      "trials": ["RESOLVE-IT(MASH 실패)", "ELATIVE(PBC 성공)"],
      "year_readout": 2020,
      "failure_type": "repositioned",
      "result_summary": "RESOLVE-IT에서 MASH 해소 1차 평가변수 미달 -> PBC로 재포지셔닝하여 ELATIVE 성공, 2024 PBC 승인(elafibranor/Iqirvo).",
      "placebo_response_pct": 19,
      "treatment_response_pct": 19,
      "histology_endpoint": "NASH_resolution_without_fibrosis_worsening",
      "population": "F1_F3_NASH",
      "attribution": {"p_target_invalid": 0.35, "p_trial_killed": 0.5},
      "attribution_evidence": [
        "MASH endpoint(조직학 해소)는 미달했으나 PPAR 표적은 PBC에서 유효 입증 -> MASH-특이 무효보다 endpoint/population 문제 가중",
        "매우 높은 placebo NASH resolution(19%)이 검출 어렵게 함(설계 결함)",
        "재포지셔닝 성공이 표적 자체의 생물학적 활성을 입증 -> 폐기보다 재설계/재포지셔닝 사례의 교과서적 예시"
      ],
      "redesign_levers": ["NIT_endpoint(ALT/MRI-PDFF)", "metabolic_high_responder_population", "lower_placebo_via_lifestyle_standardization"],
      "reposition_targets": ["PBC(승인 완료)", "PSC(탐색적)"],
      "plausibility": 0.55
    },
    {
      "id": "simtuzumab",
      "drug": "Simtuzumab",
      "target": "LOXL2",
      "mechanism": "콜라겐 가교 효소 억제 -> 항섬유화",
      "sponsor": "Gilead",
      "phase": "2",
      "trials": ["NASH/PSC phase 2b"],
      "year_readout": 2016,
      "failure_type": "efficacy_endpoint_miss",
      "result_summary": "NASH 및 PSC 양쪽에서 섬유화/문맥압 지표 개선 신호 전무.",
      "placebo_response_pct": 15,
      "treatment_response_pct": 14,
      "histology_endpoint": "collagen_morphometry_HVPG",
      "population": "advanced_fibrosis_cirrhosis",
      "attribution": {"p_target_invalid": 0.8, "p_trial_killed": 0.15},
      "attribution_evidence": [
        "두 개 독립 적응증(NASH·PSC)에서 모두 신호 부재 -> 표적 무효 강한 증거",
        "LOXL2 항체의 표적 결합은 확인되었으나 하류 효과 없음 -> 기전-효과 단절",
        "여러 섬유화 endpoint에서 일관된 무반응 -> 설계 결함으로 설명 어려움"
      ],
      "redesign_levers": [],
      "reposition_targets": ["폐기 권고; 인접표적 LOXL1/조직 가교 대체 경로 탐색"],
      "plausibility": 0.1
    },
    {
      "id": "emricasan",
      "drug": "Emricasan (IDN-6556)",
      "target": "Pan-caspase",
      "mechanism": "범카스파제 억제 -> 항세포자멸·항염증",
      "sponsor": "Conatus/Novartis",
      "phase": "2",
      "trials": ["ENCORE-NF", "ENCORE-PH", "ENCORE-LF"],
      "year_readout": 2019,
      "failure_type": "efficacy_endpoint_miss",
      "result_summary": "조직학·문맥압·간기능 평가변수 모두 미달, 일부 섬유화 악화 신호.",
      "placebo_response_pct": 16,
      "treatment_response_pct": 12,
      "histology_endpoint": "fibrosis_NAS_HVPG",
      "population": "F1_F3_and_cirrhosis",
      "attribution": {"p_target_invalid": 0.7, "p_trial_killed": 0.2},
      "attribution_evidence": [
        "세 개 ENCORE trial 모두 일관 실패 -> 표적 무효 가중",
        "세포자멸 차단이 보상적 섬유화 경로를 유발했을 가능성(일부 악화 신호)",
        "용량/노출은 충분했던 것으로 보고 -> 노출 부족(trial 결함)으로 설명 약함"
      ],
      "redesign_levers": ["early_inflammatory_subtype_only"],
      "reposition_targets": ["acute_on_chronic_liver_failure(탐색적)"],
      "plausibility": 0.15
    },
    {
      "id": "obeticholic_acid",
      "drug": "Obeticholic Acid (OCA)",
      "target": "FXR",
      "mechanism": "FXR 작용제 -> 담즙산·대사·항섬유화 조절",
      "sponsor": "Intercept",
      "phase": "3",
      "trials": ["REGENERATE", "FLINT"],
      "year_readout": 2023,
      "failure_type": "discontinued_strategic",
      "result_summary": "REGENERATE에서 섬유화 개선 신호는 있었으나 소양증·LDL 상승 등 안전성/유익-위해 균형으로 FDA CRL, MASH 적응증 철회.",
      "placebo_response_pct": 12,
      "treatment_response_pct": 23,
      "histology_endpoint": "fibrosis_improvement_>=1_stage_no_NASH_worsening",
      "population": "F2_F3",
      "attribution": {"p_target_invalid": 0.2, "p_trial_killed": 0.3, "p_safety_killed": 0.7},
      "attribution_evidence": [
        "조직학 효능 신호는 존재(treatment 23% vs placebo 12%) -> 표적 유효 시사",
        "주된 실패 원인은 efficacy가 아니라 안전성(소양증·이상지질혈증)과 유익-위해 균형",
        "FXR 표적 자체는 유효하나 OCA 분자의 안전성 한계 -> 차세대 FXR(non-bile-acid) 재설계 여지"
      ],
      "redesign_levers": ["next_gen_nonsteroidal_FXR", "lower_dose_combination", "statin_co_administration_for_LDL"],
      "reposition_targets": ["PBC(기존 승인 적응증)", "FXR 차세대 분자로 MASH 재도전"],
      "plausibility": 0.5
    },
    {
      "id": "aramchol",
      "drug": "Aramchol",
      "target": "SCD1",
      "mechanism": "스테아로일-CoA 불포화효소 억제 -> 지방생성 감소",
      "sponsor": "Galmed",
      "phase": "2b/3",
      "trials": ["ARMOR", "ARREST"],
      "year_readout": 2021,
      "failure_type": "efficacy_endpoint_miss",
      "result_summary": "ARREST에서 간지방(MRI) 감소는 일부 보였으나 1차 조직학 평가변수 통계적 유의성 미달.",
      "placebo_response_pct": 14,
      "treatment_response_pct": 17,
      "histology_endpoint": "liver_fat_NASH_resolution",
      "population": "F1_F3_diabetic_enriched",
      "attribution": {"p_target_invalid": 0.4, "p_trial_killed": 0.55},
      "attribution_evidence": [
        "MRI-PDFF 간지방 감소(약리 활성)는 확인되나 조직학 endpoint 미달 -> NIT vs histology 불일치(설계 문제 시사)",
        "검정력 부족·표본 이질성 가능성",
        "SCD1 표적은 대사적으로 타당 -> 표적 무효보다 endpoint/검정력 재설계 여지"
      ],
      "redesign_levers": ["MRI_PDFF_primary_endpoint", "larger_N_power", "diabetic_subtype_enrichment"],
      "reposition_targets": ["당뇨 동반 MASLD subtype", "fibrosis 조합요법 백본"],
      "plausibility": 0.45
    },
    {
      "id": "pegbelfermin",
      "drug": "Pegbelfermin (BMS-986036)",
      "target": "FGF21 analog",
      "mechanism": "FGF21 유사체 -> 대사·간지방·섬유화 개선",
      "sponsor": "BMS",
      "phase": "2b",
      "trials": ["FALCON-1", "FALCON-2"],
      "year_readout": 2022,
      "failure_type": "efficacy_endpoint_miss",
      "result_summary": "FALCON-1(F3)·FALCON-2(대상성 간경변)에서 1차 조직학 평가변수 미달, 개발 중단.",
      "placebo_response_pct": 16,
      "treatment_response_pct": 18,
      "histology_endpoint": "fibrosis_or_NASH_resolution",
      "population": "F3_and_compensated_cirrhosis",
      "attribution": {"p_target_invalid": 0.3, "p_trial_killed": 0.6},
      "attribution_evidence": [
        "FGF21 계열(efruxifermin 등)은 다른 trial에서 강한 NIT/조직학 신호 -> 표적 유효 가중",
        "진행 단계(F3/cirrhosis) 선택과 짧은 기간이 조직학 검출 불리(설계 결함)",
        "용량/도달 노출 최적화 미흡 가능"
      ],
      "redesign_levers": ["earlier_F2_F3_population", "longer_duration", "dose_optimization", "NIT_endpoint"],
      "reposition_targets": ["대사증후군 동반 MASH subtype", "FGF21 계열 재도전(class 유효)"],
      "plausibility": 0.55
    },
    {
      "id": "volixibat",
      "drug": "Volixibat",
      "target": "ASBT (IBAT)",
      "mechanism": "회장 담즙산 수송체 억제 -> 담즙산 재순환 차단",
      "sponsor": "Shire/Mirum",
      "phase": "2",
      "trials": ["NASH phase 2"],
      "year_readout": 2018,
      "failure_type": "discontinued_strategic",
      "result_summary": "NASH에서 ALT/대사 개선 미흡 및 위장관 부작용으로 NASH 개발 중단, 담즙정체성 소양증으로 재포지셔닝.",
      "placebo_response_pct": 13,
      "treatment_response_pct": 14,
      "histology_endpoint": "ALT_metabolic_markers",
      "population": "NASH_unselected",
      "attribution": {"p_target_invalid": 0.5, "p_trial_killed": 0.4},
      "attribution_evidence": [
        "NASH에서 약리 신호 미흡하나 담즙정체 질환에서는 기전적 타당성 유지",
        "위장관 부작용이 용량 상한 제한(설계/내약성 문제)",
        "ASBT는 MASH 핵심 경로가 아닐 가능성 -> MASH 표적으로는 무효 가중"
      ],
      "redesign_levers": ["cholestatic_pruritus_subtype"],
      "reposition_targets": ["primary_sclerosing_cholangitis_pruritus", "PBC_pruritus"],
      "plausibility": 0.2
    },
    {
      "id": "tropifexor",
      "drug": "Tropifexor (LJN452)",
      "target": "FXR (non-bile-acid)",
      "mechanism": "비담즙산 FXR 작용제 -> 대사·항섬유화",
      "sponsor": "Novartis",
      "phase": "2",
      "trials": ["FLIGHT-FXR", "TANDEM(+cenicriviroc)"],
      "year_readout": 2021,
      "failure_type": "efficacy_endpoint_miss",
      "result_summary": "간지방 감소는 있으나 조직학 개선 제한적, 소양증 용량 의존적, 단독·조합(TANDEM) 모두 결정적 신호 미달.",
      "placebo_response_pct": 15,
      "treatment_response_pct": 18,
      "histology_endpoint": "liver_fat_fibrosis",
      "population": "F1_F3",
      "attribution": {"p_target_invalid": 0.3, "p_trial_killed": 0.55},
      "attribution_evidence": [
        "비담즙산 FXR로 OCA 안전성 한계 일부 개선했으나 효능 강도 부족",
        "용량 의존적 소양증으로 유효 용량 도달 제한(노출/설계)",
        "FXR 표적 유효성은 유지 -> 분자/용량/조합 재설계 여지"
      ],
      "redesign_levers": ["dose_titration_pruritus_management", "combination_backbone", "NIT_endpoint"],
      "reposition_targets": ["FXR 조합요법 백본", "대사 subtype"],
      "plausibility": 0.4
    },
    {
      "id": "selonsertib_combo",
      "drug": "Selonsertib + Cilofexor + Firsocostat (ATLAS)",
      "target": "ASK1 + FXR + ACC",
      "mechanism": "3중 조합(스트레스+담즙산+지방생성) 항섬유화",
      "sponsor": "Gilead",
      "phase": "2",
      "trials": ["ATLAS"],
      "year_readout": 2021,
      "failure_type": "efficacy_endpoint_miss",
      "result_summary": "ATLAS 조합에서 일부 조합군이 섬유화 개선 경향 보였으나 1차 평가변수 통계 유의성 미달.",
      "placebo_response_pct": 11,
      "treatment_response_pct": 21,
      "histology_endpoint": "fibrosis_improvement_>=1_stage",
      "population": "advanced_fibrosis_F3_F4",
      "attribution": {"p_target_invalid": 0.3, "p_trial_killed": 0.6},
      "attribution_evidence": [
        "cilofexor+firsocostat 조합은 수치적 섬유화 개선 경향(조합 시너지 시사)",
        "진행 단계·작은 N으로 검정력 부족(설계 결함)",
        "ACC 억제의 고중성지방혈증 부작용이 용량 제한"
      ],
      "redesign_levers": ["powered_phase3_combination", "earlier_stage", "TG_management_for_ACC", "NIT_endpoint"],
      "reposition_targets": ["조합요법 패러다임 검증", "FXR+ACC backbone 재설계"],
      "plausibility": 0.5
    },
    {
      "id": "firsocostat",
      "drug": "Firsocostat (GS-0976)",
      "target": "ACC (acetyl-CoA carboxylase)",
      "mechanism": "지방생성 핵심 효소 억제 -> 간지방 감소",
      "sponsor": "Gilead",
      "phase": "2",
      "trials": ["단독 phase 2"],
      "year_readout": 2018,
      "failure_type": "efficacy_endpoint_miss",
      "result_summary": "간지방 현저히 감소했으나 혈청 중성지방 상승(보상적 지방생성)으로 단독 한계, 조합으로 전환.",
      "placebo_response_pct": 10,
      "treatment_response_pct": 12,
      "histology_endpoint": "liver_fat_MRI_PDFF",
      "population": "F1_F3",
      "attribution": {"p_target_invalid": 0.25, "p_trial_killed": 0.45},
      "attribution_evidence": [
        "MRI-PDFF 간지방 강력 감소(약리 활성 확실)",
        "보상적 혈청 TG 상승이라는 기전적 부작용이 단독 한계(생물학적, 표적 부분 무효 아님)",
        "조합 백본으로서의 가치 -> 폐기 아닌 조합 재설계"
      ],
      "redesign_levers": ["combination_to_offset_TG", "fish_oil_or_fibrate_coadmin", "MRI_PDFF_endpoint"],
      "reposition_targets": ["조합요법 백본(ATLAS)", "대사 subtype"],
      "plausibility": 0.45
    },
    {
      "id": "lanifibranor_note",
      "drug": "Lanifibranor (pan-PPAR)",
      "target": "PPAR-alpha/gamma/delta",
      "mechanism": "범PPAR 작용제 -> 대사·항염증·항섬유화",
      "sponsor": "Inventiva",
      "phase": "3",
      "trials": ["NATIVE(phase2b 성공)", "NATiV3(phase3 진행)"],
      "year_readout": 2024,
      "failure_type": "futility",
      "result_summary": "phase 2b NATIVE는 성공했으나 후속 단계 불확실성·재정 이슈로 개발 위험 부각(대조 사례: 유효 표적+진행 중).",
      "placebo_response_pct": 19,
      "treatment_response_pct": 33,
      "histology_endpoint": "SAF_activity_score_NASH_resolution",
      "population": "F1_F3",
      "attribution": {"p_target_invalid": 0.15, "p_trial_killed": 0.25},
      "attribution_evidence": [
        "pan-PPAR은 phase 2b에서 명확한 조직학 신호 -> 표적 유효(대조군 사례로 포함)",
        "주된 위험은 표적/효능이 아니라 사업·재정·phase3 운영 리스크",
        "elafibranor(단일 PPAR) 실패와 대비되는 pan-PPAR 광범위 작용의 시사점"
      ],
      "redesign_levers": ["maintain_phase3", "fibrosis_coprimary"],
      "reposition_targets": ["대사 subtype 광범위", "T2DM 동반 MASH"],
      "plausibility": 0.65
    }
  ]
}